ENFERMEDAD CRONICA: OXIDACIÓN

Entre las causas de deterioro orgánico y, por lo tanto, de envejecimiento y enfermedad crónica, una de las más estudiadas quizá sea la oxidación y la formación de radicales libres.

Sin embargo, ya es menos conocido que, en realidad, la oxidación es una combustión lenta consustancial con la vida de los mamíferos. El oxígeno que nos da la vida termina por arrebatárnosla…

Qué es la Oxidación:

Oxidación indica la acción y efecto de oxidar u oxidarse. La oxidación es un fenómeno en el cual un elemento o compuesto se une con el oxígeno, aunque rigurosamente hablando, la oxidación como tal se refiere al proceso químico que implica la pérdida de electrones por parte de una molécula, átomo o ion. Cuando esto ocurre, decimos que la sustancia ha aumentado su estado de oxidación.

Teoría de los radicales libres

Se denominan radicales libres a aquellas moléculas que tienen un electrón

desapareado en su orbital más externo. Esto les confiere una capacidad de reacción muy elevada, por lo que son capaces de actuar en los sistemas

biológicos  produciendo cambios en la composición química o en la estructura de los elementos celulares que los hace incompatibles con la vida.

Esta es una de las teorías más populares entre las causas de envejecimiento. Propone que el envejecimiento sería el resultado de una inadecuada protección contra el daño producido en los tejidos por los radicales libres.
Vivimos en una atmósfera oxigenada, y por lo tanto oxidante. El oxígeno ambiental promueve el metabolismo celular, produciendo energía a través de la cadena respiratoria (enzimas mitocondriales).

Como la utilización y manejo del O2 no es perfecta, se producen radicales libres, entre ellos el radical superóxido. Los radicales libres son moléculas inestables y altamente reactivas con uno o más electrones no apareados, que producen daño a su alrededor a través de reacciones oxidativas. Se cree que este tipo de daño podría causar alteraciones en los cromosomas y en ciertas macromoléculas como colágeno, elastina, mucopolisacáridos, lípidos, etc.

 

Tabla 1. Compuestos de oxígeno reactivos de interés en el estrés oxidativo

 

 

Compuesto    Características                                     
O2 (anión superóxido) Se forma en reacciones de autooxidación
HO2 (radical perhidroxi) Forma hidrogenada del anterior. Más liposoluble
H2O2 (peróxido de hidrógeno) Es un ERO.Tiene una acción oxidante.
OH- (radical hidroxilo) Es el radical libre más reactivo que se conoce.
RO- (radical alkoxy)
ROO- (radical peroxi)
1O2 (oxígeno singlete)

 

Los radicales libres se pueden formar a partir de muchas moléculas, pero los derivados de la molécula del oxígeno son los que tienen mayor importancia en patología humana.

Los organismos vivos han diseñado estrategias genéticas para defenderse de las agresiones de los radicales libres. Se trata de las enzimas que aceleran su inactivación, como la superóxidodismutasa (SOD), la catalasa,y la glutatión peroxidasa, entre otras. Hay que destacar también las moléculas que existen fisiológicamente, como la ceruloplasmina (proteína transportadora de cobre), el ácido úrico, las vitaminas antioxidantes, los betacarotenos, la cisteína, y las sustancias que actúan como agonistas del glutatión, como la N-acetilcisteína.

 Aunque hace ya más de medio siglo que se sabe que el peróxido de hidrógeno (H2O2) se forma de manera natural en los seres vivos, hasta 1969 no se comenzaron a conocer los aspectos biológicos de los radicales superóxido   (O2) e hidroxilo (-OH).

Por aquellos mismos años, McCordy y Fridovich descubrieron la superóxido dismutasa (SOD), una enzima que transforma el radical superóxido en H2O2 y O2.

Es bien sabido que los electrones se disponen alrededor de los núcleos de los átomos en capas perfectamente definidas que se denominan orbitales. Cada orbital contiene un máximo de dos electrones que se hallan apareados, es decir, tienen espines opuestos. La mayoría de las sustancias presentes en el organismo contienen sólo electrones apareados y suelen ser, por tanto, químicamente estables. Los radicales son especies químicas que contienen electrones desapareados en su orbital más externo. Estos electrones desapareados les confieren una enorme reactividad química que les conducirá a interactuar rápidamente con otras moléculas.

Estos radicales también pueden reaccionar con una especie química estable. El radical, en este caso, puede cederle su electrón desapareado, tomar uno de esta molécula para aparear su electrón, o unirse a ella. En cualquiera de los tres casos la situación resultante es la génesis de otro radical químicamente agresivo.

El oxígeno es una molécula básicamente oxidante, hasta el punto de que es el principal responsable de la producción de especies oxidativas  en las células de metabolismo aerobio.

Estrés oxidativo

El radical hidroxilo (-OH) procede de la rotura del enlace covalente entre el oxígeno y el hidrógeno de una molécula de agua, reacción en la que también se genera otro oxidante, el H.

El -OH es el radical más reactivo que nuestra química conoce. Puede interactuar con las bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) y alterar la información genética de las células, o estimular la peroxidación lipídica, en la que el -OH ataca a los ácidos grasos poliinsaturados, convirtiéndolos a su vez en oxidantes.

Un sólo radical -OH puede transformar cientos de moléculas de ácidos grasos en hidroperóxidos, que al descomponerse producen aldehídos, auténticos venenos para las membranas celulares.

El radical peroxilo (ROO-) tiene una menor reactividad que el anterior.

La molécula de H2O2 y la del ácido hipocloroso (HOCl) se comportan como oxidantes, al igual que la mayoría de los radicales libres, aunque sería más correcto referirse a ellos como especies reactivas de oxígeno (ERO).

La unión de oxígeno con nitrógeno puede dar lugar a la formación de óxido nitroso, capaz de inducir la peroxidación lipídica.

Los iones Fe+++ y Cu++ actúan como catalizadores en la formación de radicales hidroxilo. En presencia de estos iones, el peróxido de hidrógeno (H2O2) reacciona violentamente con moléculas de oxígeno dando lugar a radicales hidroxilo.

Otras sustancias como el ácido ascórbico (vitamina C) son capaces de reducir el ión férrico (Fe+++) a ferroso (Fe++), que cataliza la producción de oxidantes.

Es muy importante mantener estos metales fuera del alcance de los oxidantes.

 

Procedencia de los radicales libres

Los oxidantes, aunque son químicamente muy inestables y altamente tóxicos para las células, se producen en condiciones normales en el interior de éstas. Se estima que el 5% de todo el oxígeno que consumimos en las etapas finales del metabolismo oxidativo sigue la llamada vía univalente.

Varios de los metabolitos intermedios que se generan son radicales libres.

Por tanto, el metabolismo normal es una fuente de radicales libres.

La segunda fuente de radicales libres es también endógena y está constituida por el metabolismo de los fagocitos o células sanguíneas defensivas (neutrófilos y macrófagos). Éstos están dotados de diversas enzimas líticas (proteasas, lipasas, nucleasas), así como de vías metabólicas (mieloperoxidasa en el caso de neutrófilos) que generan diversas especies químicas agresivas (peróxido de hidrógeno, radicales superóxido e hidroxilo).

Los oxidantes pueden proceder del exterior, ya sea directamente o como consecuencia del metabolismo de ciertas sustancias. De las fuentes exógenas de radicales libres, el tabaquismo es una de las más importantes. El humo del tabaco es una mezcla de sustancias entre las cuales destacan los óxidos de nitrógeno y de azufre. Otros componentes del humo del tabaco pueden interaccionar con el citocromo P450 y con el catabolismo del ácido araquidónico y de las flavonas favoreciendo los procesos inflamatorios.

Los óxidos de nitrógeno pueden también proceder de la contaminación atmosférica. Los hidrocarburos presentes en la polución ambiental constituyen, asimismo, una fuente nada despreciable de radicales libres.

El ozono (O3) es una ERO dotada de un extraordinario poder oxidante.

Puede proceder de la acción fotoquímica de las radiaciones electromagnéticas sobre el oxígeno, de los campos eléctricos o de la combustión de los carburantes. Su toxicidad se manifiesta tras exposiciones de pocas horas a concentración de tan sólo 3 o 4 partes por millón (ppm). Es muy poco abundante en las capas más bajas de la atmósfera (1 ppm), aunque su concentración aumenta a medida que nos elevamos sobre el nivel del mar hasta alcanzar las 10 ppm.

El O3 puede oxidar grupos (-SH, -NH2, –OH y –COH), y en los fosfolípidos de  las membranas celulares induce la peroxidación lipídica.

Una concentración de oxígeno (O2) demasiado elevada puede generar también una sobrecarga de ERO. Así, cuando la concentración de O2 en el aire inspirado sobrepasa el 30-40%, las defensas antioxidantes comienzan a fracasar. Una concentración del 100% es altamente tóxica y sólo se suele resistir, sin que aparezcan lesiones, durante unos pocos minutos.

 

Acción de los radicales libres

Las sustancias oxidantes pueden actuar sobre cualquier molécula, aunque algunas parecen ser más susceptibles que otras. Especialmente sensibles resultan los ácidos nucleicos, las proteínas y los fosfolípidos presentes en todas las membranas de las células. La interacción de los oxidantes con estas moléculas producirá en ellas una modificación estructural, que se traducirá en una alteración funcional.

El efecto que producen los oxidantes en los organismos vivos se ha denominado estrés oxidativo.

Aunque el H2O2 no es un radical libre, tiene suficiente agresividad para ser considerado ERO. Este radical libre, en presencia de iones hierro (Fe) o de cobre (Cu), reacciona activamente con el radical superóxido, lo que genera los perjudiciales radicales hidroxilo (-OH).

Lo malo no es que se generen radicales libres en el organismo, fenómeno que ocurre en situaciones normales, sino que exista un desequilibrio entre su producción y su eliminación, que es lo que determina que aparezca o no la patología.

Parece que los radicales libres contribuyen de forma importante a la aparición de enfermedades tales como la arterioesclerosis, la artritis reumatoide, el enfisema, el síndrome del distrés respiratorio del adulto o los procesos isquémicos del sistema nervioso central. Es posible que en otros procesos como las enfermedades fibrosantes, la úlcera péptica, ciertos cánceres, e incluso el envejecimiento, intervengan los radicales libres.

Fármacos como la bleomicina, la ciclofosfamida (empleados en tratamiento de cáncer), nitrofurantoína (para las infecciones urinarias) o el paraquat (herbicida), pueden producir graves reacciones de toxicidad pulmonar, que se cree pueden estar mediadas por los radicales libres.

 

Antioxidantes

Para defenderse de la acción dañina de los radicales libres los organismos vivos emplean los antioxidantes, siendo los endógenos, es decir los producidos por las propias células, los más eficaces.

 Algunos de los mecanismos antioxidantes conocidos son de naturaleza enzimática. De estos mecanismos, algunos actúan en el interior de las células, mientras que otros parecen ser más eficaces en el medio extracelular

La catalasa es una enzima que destruye el peróxido de hidrógeno, transformándolo en H2O (agua) y O2.

La principal función de la SOD parece ser la de eliminar específicamente el anión superóxido. Se sintetiza principalmente en los epitelios, particularmente el alveolar, y en los endotelios vasculares.

El glutatión (GSH) es el elemento central de muchos sistemas detoxificadores. Contiene un grupo sulfhidrilo (-SH), que lo hace idóneo para atenuar el efecto

de los radicales libres.

La albúmina o ciertos ácidos grasos pueden actuar de manera no específica amortiguando el efecto oxidativo de los radicales libres. Los tocoferoles (vit E) presentes en el suero y en las membranas de los hematíes protegen la integridad de las membranas celulares. Además, pueden neutralizar al oxígeno singlete (1O2), otro radical libre.

El ácido ascórbico tiene un efecto similar al de la catalasa, desdoblando el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. También funcionan como antioxidantes circulantes la nicotinamida (una vitamina del grupo B) y el ADP.

Los carotenos, sustancias muy relacionadas con la vitamina A, debido a su gran liposolubilidad, actúan prioritariamente en los compartimentos más hidrofóbicos, en los que penetran con gran facilidad. El licopeno (una sustancia de tipo carotenoide) es el mejor agente neutralizador del oxígeno singlete que se conoce.

El ácido úrico es otra molécula con capacidad antioxidante que neutraliza eficazmente al radical hidroxilo y peroxilo, y puede prevenir al ácido ascórbico de la oxidación.

Un aminoácido como la taurina, presente tanto en el medio intracelular como el extracelular, es también un buen antioxidante, siendo su concentración más elevada en aquellas células que soportan más carga oxidativa.

Ciertos fármacos como los antiinflamatorios no esteroides, al bloquear la vía de la ciclooxigenasa, inhiben la hiperreactividad inducida por los oxidantes inhalados, aunque presentan efectos secundarios.

De los antioxidantes extracelulares, hay que destacar las antiproteasas y la ceruloplasmina, principal inhibidor sérico de la peroxidación lipídica.

Existen, por último, antioxidantes artificiales que ya se han comenzado a emplear en medicina; entre ellos cabe destacar la N-acetilcisteína, el dimetilsulfóxido (DMSO), la etildimetiltiourea.  Los  últimos poseen actividad antirradicales libres y pueden neutralizar el efecto del pernicioso radical hidroxilo (-OH).

 

Tipos de antioxidantes

 Enzimáticos

– Catalasa

– Superóxido dismutasa (SOD)

– Sistema glutatión

– Glucosa fosfato deshidrogenasa (genera NADPH)

 No enzimáticos

Endógenos

– Glutatión

– NADPH

– Tocoferoles

– Ácido ascórbico

– Carotenos (albúmina, ceruloplasmina y ácidos grasos)

Exógenos

– Etanol

– Etildimetiltiourea

– Dimetilsulfóxido (DMSO)

– N-acetilcisteína y otros tioles

 

CONCLUSIÓN

El oxígeno es una de las moléculas más necesarias para los seres vivos, pero también muestra toxicidad porque da lugar a la formación de los radicales libres. Éstos causan modificaciones en los lípidos insaturados, en las proteínas y en el ADN. Este daño está implicado en la aparición de enfermedades como

las cardiovasculares, el Parkinson o el cáncer. El daño al ADN parece estar en relación con el envejecimiento.

Para evitar el exceso de radicales libres han aparecido una serie de defensas antioxidantes. Unas son endógenas, como el glutatión y las enzimas antioxidantes, y otras son exógenas, como las vitaminas E y C y los carotenoides. También es muy útil la suplementación con el aminoácido N-acetilcisteina para estimular la síntesis de glutatión.

La suplementación con DMSO (dimetilsulfóxido) o su derivado MSM (metilsulfonilmetano) son también una buena estrategia como suplementos, destacando su potente efecto antiinflamatorio.

Podemos estimular los sistemas antioxidantes endógenos enzimáticos, que son sin duda los más potentes, administrando pequeñas dosis crecientes de oxidantes. Esta es la función del ejercicio físico (al aumentar el consumo de oxígeno genera radicales libres) o con suplementos de oxidantes como el MMS, peróxido de hidrógeno o terapia de ozono.

Por otra parte, una gran cantidad de experimentos apoyan el papel de la teoría de los radicales libres en el envejecimiento. El glutatión es un antioxidante endógeno fundamental. La senescencia está asociada a un descenso del glutatión reducido y a un aumento del glutatión oxidado. El glutatión mitocondrial es crítico y se oxida en mayor medida que el citosólico. Esta oxidación se relaciona con la oxidación del ADN mitocondrial. Asimismo,

la administración de antioxidantes o de precursores del glutatión es muy

importante para prevenir el envejecimiento.

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